Или неактивная участок, задействована в речевой сети, может быть компенсирована активностью другого участка мозга, зависит от того, насколько глубинным является поврежденный процесс. Если он относится к простым и основным, то вероятность того, что поврежденный участок подменит здоровая, незначительна. Такие результаты благодаря транскраніальній магнитной стимуляции получили исследователи из Института имени Макса Планка в Лейпциге.
Изображение: MAX PLANCK INSTITUTE FOR HUMAN COGNITIVE AND BRAIN SCIENCES.
Разговаривать друг с другом – сложная задача, ведь в процессе общения мы должны распознавать отдельные слова и формулировки из сложного потока звуков. В то же время мы должны обдумать ответ и спланировать движения губ и языка, чтобы ее воспроизвести. Каждый отдельный шаг – от анализа слов к продуцированию речи – требует активности ряда мозговых участков, которые работают совместно. До сих пор было мало известно, какова их сотрудничество или что происходит, когда повреждается центральная участок.
Ученые из Института когнитивных и неврологических наук имени Макса Планка в Лейпциге недавно выяснили, что происходит, если отключить два участка мозга, которые отвечают за понимание речи: ученые наблюдали, что при отсутствии определенных участков мозг может компенсировать языковые инструменты, при отсутствии других – мозг на это не способен.
«Если поврежденный участок, в которой мы прорабатываем значение слов, так называемая gyrus angularis, наш мозг может наверстать ее отсутствие. В таком случае ее заменяет соседняя зона – gyrus supramarginalis, усиливает свою активность. Это странно, ведь извилина gyrus supramarginalis отвечает за обработку ритмических словесных структур», – объясняет руководитель исследования Ґеза Гартвіґсен (Gesa Hartwigsen). Благодаря этой области можно распознавать значение слов почти так же быстро, как будто она была бы специально предназначена для этого.
«Однако если участок, который отвечает за распознавание ритмических структур слов, повреждена, ее недостаток компенсировать невозможно, поскольку ни одна другая часть речевой сети не перенимает ее функций», – сообщили ученые. То есть в таком случае нам было бы значительно сложнее обрабатывать ритмические структуры слова и анализировать его склады.
Ученые предполагают, что способность компенсировать поврежденный процесс за счет другого участка мозга зависит от того, на каком уровне иерархии повреждена речевая функция: если речь идет о основополагающие процессы, в частности проработка ритмических структур слова, их не могут просто перенять другие участки. Более сложные шаги обработки, например анализ значения, могут поддерживать более простые процессы, ведь они составляют основу первых. То есть общие процессы способны подтянуться, чтобы поддерживать обработку речи.
На основании полученных показаний Гартвіґсен и ее команда пришли к двояким выводам: «С одной стороны, мы можем определить, какие повреждения после инсульта можно компенсировать вероятнее всего и стоит ли в будущем ориентироваться на усиление терапии, например, сетей, которые подменяют поврежденный участок», – объясняет руководитель группы модуляции вещательных сетей.
С другой стороны, ученые получили возможность подтвердить гипотезу иерархической структуры речи. Согласно с ней, во время обработки речи сложные шаги базируются на более простых. То есть до того, как мы поймем слово, мы прорабатываем его звучание.
Эксперты исследовали взаимосвязь между разными участками мозга с помощью так называемой транскраниальной магнитной стимуляции (сокращенно ТМС). Благодаря этому методу можно на короткое время повредить активность отдельных участков мозга и так исследовать его реакцию на эти изменения. ТМС использует магнитное поле, чтобы с помощью электрической стимуляции через череп целево притормозить или стимулировать отдельные участки.
Команда во главе с Гартвіґсен на короткое время притормозила речевые центры у 17 здоровых испытуемых, в частности речь идет о зонах, предназначенные для анализа значения слова и ритмических структур. Затем ученые сравнивали успехи участников исследования при выполнении речевых задач.
Erste hilfe im gehirn: wenn die sprache plötzlich ausfällt
Max Planck Institute For Human Cognitive And Brain Sciences, 12/07/2017
Зреферувала Соломия Кривенко
В центральной нервной системе.
Общие закономерности
Процессы компенсации в нервной системе чаще рассматриваются как реакции, возникающие после травм, оперативных вмешательств, тех или иных патологических явлений. В значительном числе случаев клиницисты сталкиваются с состоянием, когда в нервной системе уже развивается патологический процесс, но он еще не вызывает нарушений функций и не выявляется без специальных исследований.
Компенсаторные процессы реализуются вначале в силу внутриструктурных механизмов, происходящих, например, в пределах одного ядра нервной системы. В основе этой компенсации лежит ряд сложных перестроек в самой структуре. Она возможна за счет использования имеющихся резервов структуры и благодаря викарированию.
Викарирование в данном случае следует понимать как увеличение активности и функциональных возможностей сохранившихся структурных элементов. Например, переход мономодальных нейронов в полимодальные, моносенсорных нейронов в полисенсорные. Этот механизм при нарушениях центральной нервной системы основывается на том, что каждая ее структура является потенциально полифункциональной. Внутриструктурная компенсация часто зависит от индивидуальных особенностей организации анализаторов у человека. Так, 17 поле у одних людей может быть в два раза больше, чем у других. У некоторых людей отмечено расширение макулярной зоны 17 поля или передней части этого поля - области периферического зрения. Известно также, что латеральные коленчатые тела у отдельных индивидов
превышают среднюю величину на 185%. Естественно, во всех таких случаях компенсаторные возможности значительно шире.
Другой путь компенсации обеспечивается внутрисистемными взаимодействиями, например, в пределах стриопаллидарной системы, когда дисфункция хвостатого ядра в регуляции моторики может компенсироваться скорлупой.
Третий путь компенсации реализуется межсистемными взаимодействиями. Компенсация, как межсистемный процесс, обусловлена преимущественно участием в ликвидации развивающейся патологии одной структуры связанными с нею функционально структурами других систем. В этом случае другая система, за счет образования новых временных связей, может обеспечивать сохранение функции, которую первично призвана выполнять повреждаемая патологическим процессом система.
Следует отметить, что все пути компенсации реализуются параллельно, но вес участия каждого из них на разных этапах развития патологии различен. На начальных этапах большая доля компенсации осуществляется благодаря внутриструктурным процессам, при усилении патологии большую значимость приобретает внутрисистемная компенсация, затем межсистемная.
Довольно часто отсутствует параллель между мор-фологическими нарушениями центральной нервной системы и способностью выполнять этой структурой присущую ей функцию. Например, при повреждениях мозжечка растущей опухолью компенсация настолько совершенна, что клиническая симптоматика появляется при гибели большей части мозжечка. Более успешно компенсация функций реализуется при медленно растущем патологическом процессе в молодом возрасте.
Так, известно, что Луи Пастер в молодости перенес кровоизлияние в мозг, приведшее к значительному разрушению коры правого полушария его мозга. Однако это не помешало Пастеру сохранить и развить свои ментальные способности и выполнить выдающиеся работы в области биологии.
В другом известном случае после четырехкратной операции по поводу опухоли мозга у 12-летнего ребенка практически была удалена большая часть левого полушария мозжечка. Сразу после каждой операции у ребенка возникали нарушения двигательной сферы, речи и других функций мозга. Однако довольно быстро эти нарушения компенсировались.
Компенсаторные возможности мозга с возрастом уменьшаются, это обусловлено ослаблением лабильности в формировании новых функциональных связей.
Свойства центральной нервной системы,
Обеспечивающие механизмы компенсации
Нарушенных функций
Физиологические механизмы компенсации нарушений функций образований ЦНС базируются на специфических свойствах нейронов подкорковых и корковых структур мозга.
К этим свойствам относятся:
Полифункциональность каждого из элементов
нервной системы;
Полисенсорность нейронов;
Относительная специализация нейронов отдель
ных областей мозга;
Локализация функций в коре;
Параллельная (одновременная) обработка разно-
сенсорной информации;
Способность к саморегуляции, самоорганизации;
Доминантный механизм;
Рефлекторный принцип функционирования;
Обратная связь;
Избыточность структурная и функциональная;
Надежность;
Функциональная асимметрия;
Принцип общего конечного пути;
Способность нервных элементов к синхрониза
ции активности;
Пластичность нервных центров и отдельных ней
ронов;
Принцип иррадиации и концентрации активно
сти;
Интегративность нервной системы.
Полифункциональность. Основная функция нервной системы заключается в сборе, переработке, хранении, воспроизведении и передаче информации с целью организации интеллектуальной, поведенческой деятельности, регуляции функционирования органов, систем органов и обеспечения их взаимодействия.
Многие из перечисленных функций реализуются уже на субнейронном уровне. Так, микротрубочки, синапс, дендриты, мембрана нейронов обладают способностью выполнять все информационные функции нервной системы: восприятие, обработку, хранение, многократное воспроизведение и передачу информации. В этом и заключается основной принцип функционирования нервной системы - принцип полифункциональности.
Полифункциональность присуща большинству структур центральной нервной системы. Например, раздражение одной и той же структуры бледного шара разной частотой импульсов может вызывать либо двигательную, либо вегетативную реакцию. Сенсомотор-ная кора способна воспринимать сигналы кожной, зрительной, слуховой и других видов рецепции. В
ответ на эти сигналы в сенсомоторной коре формируются реакции, которые обычно возникают при нормальной деятельности коркового конца зрительного, слухового или других анализаторов.
Следовательно, благодаря полифункциональности одна и та же функция может быть выполнена разными структурами мозга. Этот принципиальный момент свидетельствует о практически безграничных возможностях компенсации функции в центральной нервной системе.
Свойства полифункциональности нервных центров тесно связаны со свойством полисенсорности нейронов.
Полисенсорность - это способность одного нейрона реагировать на сигналы разных афферентных систем. Нейрофизиологи выделяют нейроны моносенсорные, реагирующие только на один вид сигналов, би-сенсорные - - реагирующие на два разных сигнала, например, некоторые нейроны зрительной коры могут реагировать на зрительные и слуховые раздражения. Наконец, в коре мозга имеются нейроны, которые реагируют на три и более вида сигналов. Эти нейроны называются полисенсорными.
Помимо способности реагировать на раздражения разных сенсорных систем, нейроны отдельных областей мозга способны реагировать только на одну характеристику сенсорного раздражения, например на определенную частоту звука или только на один цвет. Такие нейроны называются мономодальными.
Мономодальные нейроны обладают высокой избирательностью и высокой чувствительностью к определенным видам раздражений, т.е. эти нейроны являются специализированными. Локализуются специализированные нейроны в зонах первичных проек-
ций анализаторов. Такими зонами являются первичные области зрительной, слуховой, кожной и других зон коры.
Преимущественное расположение моносенсорных нейронов определяет локализацию функций в коре. В истории изучения локализации функций в коре головного мозга можно выделить два представления: по одному из них моторные и сенсорные функции представлены строго локальными участками, повреждение которых должно навсегда исключать ту или иную функцию. Противоположное ему представление обосновывало эквипотенциалъностъ коры в реализации сенсорики и моторики.
В итоге многолетних исследований центральной нервной системы сформировалось компромиссное представление. В настоящее время можно считать установленным, что локализация функций в коре определяется прежде всего моносенсорными нейронами, имеющими наименьшие пороги чувствительности на свои адекватные раздражения. Однако рядом с этими нейронами всегда имеются полисенсорные нейроны, которые обеспечивают взаимодействие локальной структуры с другими структурами мозга, а тем самым - возможность образования временной связи, компенсацию нарушений функций своей структуры и структур, с нею связанных.
В тех случаях, когда нейрон реагирует на два признака одного и того же сенсорного стимула, например, на два цвета зрительного раздражения или на два тона слухового, эти нейроны относят к бимодальным. Нейроны, реагирующие на три и более признака одного сенсорного канала, называются полимодальными.
Полимодальные нейроны обеспечивают внутрисистемную компенсацию нарушенных функций.
Параллельно с этим возможен и другой механизм компенсации - за счет способности мономодальных нейронов становиться би- и полимодальными.
В опытах с регистрацией активности отдельных нейронов показано, что мономодальные нейроны слуховой коры, реагирующие на тон с частотой 1 000 Гц, при подаче тона с частотой 500 Гц вначале не реагировали на этот сигнал, а после ряда сочетаний тона 500 Гц с внеклеточной деполяризацией мономодального нейрона через микроэлектрод, последний обучался реагировать и на тон 500 Гц. Следовательно, нейрон становился бимодальным и за -счет этого мог компенсировать нарушения, вызываемые гибелью нейронов, способных отвечать на сигналы с частотой 500 Гц.
Принципиально такой же механизм временной связи лежит в основе обучения моносенсорных нейронов реагировать на стимулы разной сенсорности, т.е. на сигналы разных анализаторных систем. В этом случае речь идет о межанализаторной, межсистемной компенсации.
В коре мозга нет такой зоны, которая была бы связана с реализацией только одной функции. В разных отделах мозга имеется разное количество полисенсорных и полимодальных нейронов. Наибольшее количество таких нейронов находится в ассоциативных и во вторичных, третичных зонах коркового конца анализаторов. Значительная часть нейронов моторной коры (около 40%) также является полисенсорной, они реагируют на раздражения кожи, на звук, свет. В 17 поле зрительной коры к полисенсорным относится около 15% нейронов, а в 18-19 полях той же коры таких нейронов более 60%. В коленчатых телах на звуковое и световое раздражение реагирует до 70% нейронов, а на раздражение кожи - 24% . Свойством полисенсорности обладают также нейроны неспеци-
фических ядер таламуса, красного ядра среднего мозга, хвостатого ядра, скорлупы, ядер слуховой системы ствола мозга, ретикулярной формации.
Число полисенсорных нейронов в структурах мозга меняется в зависимости от функционального состояния нервной системы и от выполняемой в данный момент времени задачи. Так, в период обучения с участием зрительного и моторного анализаторов число полисенсорных нейронов в этих зонах коры возрастает. Следовательно, направленное обучение создает условия увеличения полисенсорных нейронов и, тем самым, компенсаторные возможности нервной системы возрастают.
Наличие полисенсорных нейронов, увеличение их числа при функциональных нагрузках на нервную систему определяют динамические возможности компенсации ее структур при различного рода дисфункциях.
Для клинической медицины важно также, что некоторые нейроны коры мозга в результате обучения способны становиться полисенсорными, т.е. если до применения сочетания условного и безусловного стимулов нейрон реагировал только на безусловный стимул, то после ряда сочетаний этот нейрон становится способным реагировать и на условный стимул.
Полимодальность и полисенсорность позволяют нейрону одновременно воспринимать раздражения от разных анализаторов или, если от одного анализатора, то воспринимать одновременно сигналы с разными его характеристиками. Одновременное параллельное восприятие сигналов предполагает и одновременную параллельную их обработку. Об этом свидетельствуют условнорефлекторные эксперименты, в которых показано, что в результате выработки условного рефлекса на одновременный комплекс сигналов,
предъявляемых разным анализаторам (например, слуховому и зрительному), его можно вызвать любым отдельным сигналом этого комплекса.
Полифункциональность и полисенсорность связаны с другим свойством функционирования мозга -его надежностью. Надежность обеспечивается, помимо полисенсорности и полифункциональности, такими механизмами, как избыточность, модульность, ко-оперативность.
Избыточность, как элемент обеспечения надежности функционирования мозга, достигается разными способами. Наиболее распространенным является резервирование элементов. У человека в коре постоянно активны только доли процента нейронов, но их достаточно для поддержания тонуса коры, необходимого для реализации ее деятельности. При нарушении функционирования коры количество фоновоак-тивных нейронов в ней значительно увеличивается.
Избыточность элементов в ЦНС обеспечивает сохранение функций ее структур даже при повреждении значительной их части. Например, удаление значительной части зрительной коры не приводит к нарушениям зрения. Однополушарное повреждение структур лимбической системы не вызывает специфических для лимбической системы клинических симптомов. Доказательством того, что нервная система имеет большие резервы, являются следующие примеры. Глазодвигательный нерв нормально реализует свои функции регуляции движений глазного яблока при сохранности в его ядре всего 45% нейронов. Отводящий нерв нормально иннервирует свою мышцу при сохранности 38% нейронов его ядра, а лицевой нерв выполняет свои функции всего при 10%-ной сохранности числа нейронов, расположенных в ядре этого нерва.
Высокая надежность в нервной системе обусловлена также множеством связей ее структур, большим количеством синапсов на нейронах. Так, нейроны мозжечка имеют на своем теле и дендритах до 60 тыс. синапсов, пирамидные нейроны двигательной коры - до 10 тыс., альфа-мотонейроны спинного мозга - до 6 тыс. синапсов.
Резервирование проявляется множеством путей реализации сигнала; так, дублирующийся двигательный сигнал, идущий из коры к мотонейронам спинного мозга, может достигнуть их не только от пирамидных нейронов 4 поля коры, но и от добавочной моторной зоны, из других проекционных полей, из базальных ганглиев, красного ядра, ретикулярной формации и других структур. Следовательно, повреждение моторной коры не должно приводить к полному выпадению двигательной информации к мотонейронам спинного мозга.
Следовательно, помимо резервирования, надежность нервной системы достигается дублированием, что позволяет оперативно вводить, по мере надобности, дополнительные элементы, чтобы реализовать ту или иную функцию. Примером такого дублирования может служить многоканальная передача информации, например в зрительном анализаторе.
Когда надежность функционирования мозга не обеспечивается за счет дублирования и резервирования, включается механизм вероятностного участия нейронов в реализации заданной функции. Вероятностный механизм создает оперативную избыточность участия нервных клеток различных модулей для организации той или иной реакции. Вероятностный принцип функционирования нервной системы заключается в том, что нейроны действуют не изолированно, а в популяции. Естественно, единое состояние всех ней-
ронов популяции при приходе в нее сигнала невозможно. Участие отдельного нейрона в организации реакции обусловлено его состоянием (порог возбудимости, генерализация импульса и т.д.). В связи с этим участие в реакции может быть реализовано или нет, т.е. оно вероятностно.
Модульность - это принцип структурно-функциональной организации коры мозга, который заключается в том, что в одном нейронном модуле осуществляется локальная переработка информации от рецепторов одной модальности. Различают два вида модулей: микромодули и макромодули. Микромодули в соматосенсорной коре представляют собой объединение 5-6 нейронов, среди которых имеются пирамидные нейроны, их апикальные дендриты образуют дендритный пучок. Между дендритами этого пучка имеют место не только синаптические связи, но и электротонические контакты. Последние обеспечивают синхронность работы нейронов микромодуля, что повышает надежность передачи информации.
В микромодуле представлены также звездчатые клетки. Они имеют синапсы на пирамидных нейронах своего модуля и контакты от восходящих таламо-кортикальных волокон. Некоторые звездчатые клетки посылают аксоны вдоль поверхности коры, создавая таким образом условия для передачи информации от одного модуля коры к другому и образуя тормозное окружение вокруг активного модуля.
Микромодули объединяются в макромодули - вертикально ориентированные колонки (по Маунткаслу), их диаметр достигает 500-1 000 мкм. Маунткасл нашел, что при погружении микроэлектрода перпендикулярно поверхности коры все регистрируемые при этом нейроны реагируют на раздражение одной сен-сорности (например, на свет).
При погружении микроэлектрода под углом к поверхности коры на его пути встречались нейроны разной сенсорности, т.е. реагирующие на разные сигналы (например, на свет, звук).
Считается, что в этом случае микроэлектрод пронизывает соседние колонки и регистрирует нейроны разной сенсорности. На основании исследований Ма-унткасла и др. признается моносенсорность, монофункциональность колонки.
Такое заключение противоречит принципу поли-сенсорности нейронов. В одном модуле должны быть как нейроны моносенсорные или мономодальные, так и нейроны полисенсорные, в противном случае резко снижается информационная надежность нервной системы, ее пластичность, а значит, и: способность к образованию новых функциональных компенсаторных связей.
В зрительной коре имеет место чередование колонок, нейроны которых реагируют на зрительные стимулы либо только правого, либо только левого глаза. Следовательно, в зрительной коре обоих полушарий мозга имеются глазодоминантные колонки, т.е. колонки, реагирующие на стимуляцию одного глаза.
В слуховой коре выделяются колонки, способные дифференцировать сигналы, идущие от обоих ушей, и колонки, не способные к такой дифференциации.
В сенсомоторной коре рядом расположенные колонки выполняют разнонаправленные реакции: например, одни из них возбуждают мотонейроны спинного мозга, другие - тормозят их.
Модульный принцип структурно-функциональной организации работы мозга является проявлением кооперативного характера функционирования нейронов мозга. Кооперативность позволяет нейронам модуля участвовать в реализации функции по вероятностно-
му типу, что создает возможность относительной взаимозаменяемости нейронов, и, тем самым, повышает надежность нервной деятельности. В результате функционирование системы становится малозависящим от состояния отдельной нервной клетки. С другой стороны, подвижная структура таких рабочих единиц, формируемых вероятностным участием в них нервных клеток, обусловливает большую гибкость межнейронных связей и легкость их перестроек, которые определяют свойства пластичности, характерные для высших отделов мозга.
Кооперативность дает возможность структуре выполнять функции, не присущие отдельным ее элементам. Так, отдельный нейрон мозга не способен к обучению, но, находясь в сети нейронов, он приобретает такую способность.
Кооперативность позволяет реализовывать механизмы саморегуляции и самоорганизации, присущие нервной системе с самых ранних этапов ее организации.
Саморегуляция - свойство структур нервной системы автоматически устанавливать и поддерживать на определенном уровне свое функционирование. Основным механизмом саморегуляции является механизм обратной связи. Этот механизм хорошо иллюстрируется на примере поддерживающей реверберации при межполушарном развитии эпилептического судорожного состояния. Обратная связь в нервной системе имеет либо усиливающее, либо тормозное, либо чисто информационное значение о результатах деятельности, реакции системы, куда был адресован сигнал.
Обратная связь упорядочивает, суживает множество вариантов прохождения сигнала, создавая тормозное окружение пути возбуждения из неактивных нейронов.
Тесно связан с саморегуляцией нервной системы механизм ее самоорганизации. Самоорганизующиеся системы вообще имеют ряд особенностей, которые присущи и ЦНС:
Множество входов;
Множество выходов;
Высокий уровень сложности взаимодействия сво
их элементов;
Большое количество функционирующих элемен
тов;
Наличие вероятностных и жестких детермини
рованных связей;
Наличие функции переходных состояний;
Множество функций;
Наличие выходной функции с обратной связью.
Благодаря принципу самоорганизации компенса
ция функций в нервной системе обеспечивается пу
тем изменения весов функционирования связей, фор
мированием новых связей на основе включения в ак
тивность потенциальных синапсов, использованием
накопленного опыта данного индивида.
Развитие нервной системы в фило- и онтогенезе приводит к непрерывному усложнению взаимодействия ее систем. Чем больше форм, видов, число условных рефлексов, организуемых в онтогенезе, тем больше связей устанавливается между структурами нервной системы.
Увеличение количества функциональных связей между структурами нервной системы имеет решающее значение, так как в этом случае возрастает число вариантов прохождения сигналов, значительно расширяются возможности компенсации нарушенных функции.
Благодаря самоорганизации развитие клинических признаков патологии нервной системы на определенном этапе не проявляется.
Самоорганизация приводит к качественным изменениям взаимодействия систем, что позволяет реализовать нарушаемую патологией функцию. Здесь немаловажно то, что нервная система, помимо возможности большого выбора путей для достижения цели, способна избирательно усиливать или ослаблять сигналы.
В первом случае, при усилении сигнала, обеспечивается надежная передача информации при частичной морфологической сохранности структуры.
Во втором случае, при ослаблении сигнала, появляется возможность снизить помеху, идущую от других источников. Так как нервная система способна к избирательной фильтрации нужного сигнала, то это позволяет ей, выделив нужный, но слабый сигнал, во-первых, прямо усилить его, а во-вторых, дать ему преимущество при прохождении к воспринимающей структуре за счет снижения силы ненужных, мешающих сигналов.
Компенсаторные возможности нервной системы связаны также со специфической локализацией функций в коре мозга, которая не является абсолютной. Прежде всего каждый корковый конец анализатора имеет первичные, вторичные и третичные поля.
Первичные поля коры соответствуют архитектоническим полям коры, в которых оканчиваются сенсорные проекционные пути. Эти зоны связаны с периферическими рецептирующими системами наиболее прямыми путями, они имеют четкую соматотопическую локализацию, в них осуществляется качественный анализ приходящих специфических сигналов. Поражение этих зон ведет к элементарным расстройствам чувствительности.
Вторичные поля коры находятся вблизи первичных. Во вторичных полях, связанных с рецептирующими системами прямо и опосредованно, продолжа-
ется обработка сигнала, определяется его биологическая значимость, устанавливаются связи с другими анализаторами и с исполнительной, чаще с двигательной системой. Поражение этой зоны приводит к расстройствам специфических для данного анализатора памяти и восприятия.
Третичные, или ассоциативные, зоны располагаются в областях взаимного перекрытия анализаторов и занимают у человека большую часть коркового представительства данного анализатора.
Нейронные объединения этих зон наиболее адаптированы для установления связи с другими областями мозга, а тем самым наиболее приспособлены к реализации компенсаторных процессов. Поражения ассоциативных областей не ведут к расстройствам специфических функций анализаторов, а проявляются в наиболее сложных формах аналитико-синтетической деятельности (гнозиса, праксиса, речи, целенаправленного поведения), связанных с функцией данного анализатора.
Структурная локализация функций предполагает, что мозг имеет детерминированные пути, системы, реализующие проведение сигнала, организацию той или иной реакции и т.д. Однако помимо жестко детерминированных связей в мозту реализуются функциональные связи, развивающиеся в онтогенезе.
Чем более упрочены, закреплены связи между структурами мозга в процессе индивидуального развития, тем труднее использование компенсаторных возможностей при патологиях.
На основе принципа структурности реализуется механизм иерархичности. Он заключается не столько в соподчинении, сколько в организации компенсаторных процессов. Каждая вышележащая структура участвует в реализации функций нижележащей, но де-
лает это тогда, когда нижележащая структура затрудняется в выполнении своих функций.
Структуры мозга при обучении, при дисфункции одной из них не локализуют возбуждение в своих границах, а позволяют ему широко распространяться по мозгу - принцип иррадиации.
Иррадиация состояния активности распространяется в другие структуры мозга как по прямым связям, так и по опосредованным путям. Возникновение иррадиации при гипофункции структуры, участвующей в реализации того или иного процесса, позволяет найти пути компенсации гипофункции и реализовать нужную реакцию.
Нахождение нового пути закрепляется по рефлекторному принципу и заканчивается концентрацией активности в определенных структурах, заинтересованных в выполнении реакции.
С концентрацией активности в определенных структурах мозга тесно связаны конвергентность и принцип общего конечного пути. Этот принцип реализуется на отдельном нейроне и на системном уровне. В первом случае информация в нейроне собирается на дендритах, соме нейрона, а передается преимущественно через аксон. Информация из нейрона может быть передана не только через аксон, но и через дендритные синапсы. Информация через аксон подается в нейроны других структур мозга, а через синапсы ден-дритов только на соседние нейроны.
Наличие общего конечного пути позволяет нервной системе иметь разные варианты достижения нужного эффекта через разные структуры, имеющие выход на один и тот же конечный путь.
Трудности компенсаций, отмечаемые в более старших возрастах, обусловлены не тем, что резервы мозга исчерпаны, а тем, что сформировано большое ко-
личество оптимальных путей реализации функции, которые хотя и задеиствуются в случае патологии, но из-за нее же и не могут быть реализованы. Чаще при патологии требуется формирование новых путей реализации той или иной функции.
В основе формирования новых путей, новых функций структуры мозга лежит следующий принцип его функционирования - принцип пластичности.
Пластичность позволяет нервной системе под воздействием различных стимулов осуществлять реорганизацию связей для целей сохранения основной функции или для реализации новой функции.
Пластичность позволяет нервным центрам реализовать функции, которые ранее им не были присущи, но благодаря имеющимся и потенциальным связям эти центры становятся способными участвовать в компенсации нарушенных в других структурах функций. Полифункциональные структуры обладают большими возможностями пластичности. В связи с этим неспецифические системы мозга, ассоциативные структуры, вторичные зоны проекций анализаторов, как имеющие значительное число полифункциональных элементов, более способны к пластичности, чем зоны первичных проекций анализаторов. Четким примером пластичности нервных центров является классический опыт П.К. Анохина с изменением связей центров диафрагмального и плечевого нервов.
В этом опыте были перерезаны диафрагмальный и плечевой нервы и центральный конец диафрагмального нерва был присоединен к периферическому концу плечевого, и, наоборот, центральный конец плечевого нерва к периферическому диафрагмального. По истечении некоторого времени после операции у животного восстанавливались правильная регуляция дыхания и правильная последовательность произвольных движений.
Следовательно, нервные центры перестроили свою функцию таким образом, как этого требовала периферическая мышечная система, с которой была установлена новая связь.
На ранних этапах онтогенеза перестройки такого типа идут более совершенно, динамично.
Наиболее существенную роль в компенсации дисфункций структур мозга играет рефлекторный принцип его функционирования. Каждая новая рефлекторная связь между структурами мозга является новым его состоянием, позволяющим реализовывать требуемую в данный момент функцию.
Основой восстановления и компенсации утраченных функций является пластичность – способность нервных элементов к перестройке функциональных свойств. Основные проявления этого свойства – посттетаническая потенциация, образование временных связей. Эти феномены обеспечивают более активное вовлечение в регуляцию нарушенной функции неповрежденных нейронов, локализующихся в других отделах (помимо поврежденного центра). Наличие таких «рассеянных» нейронов особенно характерно для коры большого . В этом случае резко возрастает также интенсивность функционирования нейронов, сохранившихся в поврежденном центре, например в результате и дегенерации значительной части нейронов двигательного центра. Особо важную роль в компенсации любой нарушенной функции ( , двигательной активности и др.) играет возможность регенерации поврежденных нервных волокон и восстановление нарушенных межнейронных связей и связей с эффекторами.
А. Механизмы активации сохранившихся нейронов поврежден ного центра и вовлечения в более активную деятельность рассеянных нейронов, способных выполнять нарушенную функцию.
1. Посттетаническая потенциация (феномен облегчения) – это улучшение проведения в синапсах после короткого раздражения афферентных путей. Кратковременная активация увеличивает амплитуду постсинаптических потенциалов. Облегчение наблюдается и во время раздражения (вначале) – в этом случае феномен называют тетанической потенциацией. Длительность посттетанической потенциации зависит от свойств синапса и характера раздражения – после одиночных стимулов она выражена слабо, после раздражающей серии потенциация (облегчение) может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов. По-видимому, главной причиной возникновения феномена облегчения является накопление ионов Са 2+ в пресинаптических окончаниях, поскольку ионы Са 2+ , которые входят в нервное окончание во время ПД, накапливаются там, так как ионная помпа не успевает выводить их из нервного окончания. Соответственно увеличивается высвобождение медиатора при возникновении каждого импульса в нервном окончании, возрастает ВПСП. Кроме того, при частом использовании синапсов ускоряется синтез медиатора, а при редком их использовании, напротив, синтез медиаторов уменьшается – это важнейшее свойство ЦНС: необходимо активно работать! Поэтому фоновая активность нейронов способствует возникновению в нервных центрах.
Значение феномена облегчения при компенсации нарушенных функций заключается в том, что он создает предпосылки для улучшения процессов переработки информации на сохранившихся нейронах нервных центров, которые начинают работать более активно. Повторные возникновения явлений облегчения в нервном центре могут вызвать переход центра из обычного состояния в доминантное.
2. Доминанта – господствующий очаг возбуждения в ЦНС, подчиняющий себе функции других нервных центров. Доминантное состояние сохранившихся нейронов центра и рассеянных нейронов, участвующих в выполнении той или иной функции, обеспечивает более активную и стойкую деятельность указанных нервных элементов. Поэтому посттетаническая потенциация выступает в роли первого этапа – более активного вовлечения сохранившихся и рассеянных нейронов в регуляцию нарушенной функции с помощью формирования доминантного очага. В связи с этим для восстановления двигательных функций необходимо больше движений, в том числе и пассивных.
3. Образование временных связей
как важнейшего элемента также способствует восстановлению нарушенных функций. В первую очередь это относится к интеллектуальной деятельности, причем возможности коры большого мозга огромны. Известно,
что условнорефлекторные связи можно выработать фактически на любой раздражитель (любое изменение внешней или внутренней среды организма).
Б. Регенерация нервных волокон как фактор, способствующий восстановлению нарушенной функции.
1. Хорошо известны клинические наблюдения за больными, у которых после кровоизлияний в вещество мозга повреждались центры регуляции мышечного тонуса и акта ходьбы. Тем не менее со временем парализованная конечность у больных постепенно начинала вовлекаться в двигательную активность и нормализовался тонус ее мышц. Нарушенная двигательная функция частично, а иногда и полностью восстанавливается за счет большей активности сохранившихся нейронов и вовлечения в эту функцию других нейронов ЦНС, чему способствуют регулярные пассивные ц активные движения.
Основные симптомы нарушения функций в большей и ли меньшей степени присутствуют при поражении каждого из трех его отделов, что свидетельствует о функциональном перекрытии между отдельными отделами .
Мозжечка не имеют прямого выхода на спинальные мотонейроны, а действуют на них через корково-стволовые моторные центры. Этим, вероятно, объясняется высокая степень пластичности головного мозга, способного осуществлять компенсацию нарушенных функций мозжечка.
Известны случаи врожденного отсутствия мозжечка или медленного разрушения его опухолью у человека без симптомов нарушения движения.
2. Развитие и регенерация отростков нейрона. После рождения у ребенка, как и у взрослого человека, деления нейронов и нейробластов практически не происходит, хотя отдельные случаи митоза возможны. В связи с этим усложнение функций в процессе онтогенеза или при функциональных нагрузках осуществляется в результате развития нервных отростков – увеличения их числа и степени ветвления. Так, у взрослого человека по сравнению с новорожденным число точек ветвления дендритов в 13 раз больше, а общая длина дендритов нейронов коры – в 34 раза. Нарастает число коллатералей и терминальных разветвлений аксона. Конечной целью развития нервных волокон является образование новых синаптических контактов, обеспечивающих передачу сигнала другой клетке.
При развитии, а также при регенерации поврежденного отростка нейрона образуется конус роста волокна – утолщение со множеством длинных и тонких отростков толщиной 0,1-0,2 мкм и длиной до 50 мкм, отходящих в разные стороны. Конус роста является зоной интенсивного экзо- и эндоцитоза. Мембранный материал, необходимый для регенерации, образуется в теле нейрона и переносится быстрым транспортом в виде пузырьков к конусу роста и посредством экзоцитоза встраивается в клеточную мембрану, удлиняя ее. Обнаружено, что для передвижения конуса роста необходимы актиновые филаменты, разрушение которых (например, цитохолазином В) прекращает рост.
Для стабилизации структуры удлиняющегося волокна важное значение имеют микротрубочки, разрушение которых (например, Колхицином) приводит к укорачиванию растущего волокна. Белки, необходимые для образования микротрубочек и микрофиламентов (тубулин, актин и др.), доставляются посредством медленного аксонного транспорта.
Выделены два фактора передвижения конуса роста. Фактор адгезивности клеток представляет собой гликопротеид, который находится на плазматической мембране отростков нейрона и обеспечивает сцепление между развивающимися отростками, группируя их в пучки. Другой белок получил название фактор роста нервов (ФРН). Он выделяется в межклеточную жидкость клеткой-мишенью для растущего и оказывает хемотаксическое влияние, направляя движение конуса роста в сторону клетки-мишени.
При регенерации поврежденных волокон в периферической нервной системе важную роль в направлении роста играют леммоциты (шванновские) клетки дистального (от зоны травмы) участка волокна, образующие после распада осевого цилиндра трубковидный тяж, в который должно попасть в случае успешной регенерации одно из ответвлений конуса роста. Как только конус роста достигает клетки-мишени, он трансформируется в пресинаптическое окончание, при этом процессы экзо- и эндо-цитоза обеспечивают выделение и последующее поглощение медиатора, с помощью которого осуществляется передача сигнала посредством сформированного синапса.
При повреждении одних аксонов другие – сохранившиеся нервные волокна с такой же функцией – вследствие разрастания (дихотомического деления) могут реиннервировать нейроны, связь с которыми была нарушена.
Когда повреждение головного мозга, особенно его коры, происходит в раннем возрасте, последствия бывают обычно менее серьезными, чем после аналогичных нарушений у взрослых. Это касается как двигательных систем, так и речи. После удаления участков коры у новорожденных обезьян развитие животных в течение первого года жизни почти не отличается от нормы.
Известно, что в процессе созревания исчезают многие связи, присутствующие в незрелом мозге. К ним, например, относятся «избыточные» связи в составе мозолистого тела, значительная часть которых позднее утрачивается.
На ранних стадиях онтогенеза зрительная кора, например, грызунов, содержит нейроны, дающие проекции в , затем они исчезают. Можно предполагать, что повреждение, подавляя процессы регрессии, позволяет волокнам, которые в норме обречены на отмирание, функционально замещать дегенерировавшие. Этим объясняется более высокая пластичность молодого мозга, его повышенная по сравнению со зрелым мозгом способность к реорганизации «нейронных схем». Через несколько дней после денервации мышц развивается значительная спонтанная активность индивидуальных мышечных волокон, проявляющаяся в виде фибрилляций. Мышечная мембрана становится сверхвозбудимой; область ее чувствительности к ацетилхолину постепенно расширяется от концевой пластинки на всю поверхность волокна. Аналогичные процессы характерны и для ЦНС. По-видимому, сверхчувствительность денервированных структур представляет собой общий принцип.
«Нервные клетки не восстанавливаются» — эту фразу знают все. Но не все знают, что на самом деле это неправда. Природа дала мозгу все возможности для репарации. Проект Fleming рассказывает, как нервные клетки изменяют свое предназначение, зачем человеку второе полушарие и как в ближайшее время будут лечить инсульт.
Путь к изменению
На вопрос «Возможно ли восстановление нервной ткани?» врачи и ученые со всего мира в течение долгого времени в один голос твердо отвечали «Нет». Однако, некоторые энтузиасты не оставляли надежд доказать обратное. В 1962 г. американский профессор Джозеф Альтман поставил эксперимент по восстановлению нервной ткани у крысы. В 1980 г. советский физиолог, нейроэндокринолог Андрей Поленов обнаружил у земноводных нейрональные стволовые клетки в стенках мозговых желудочков, начинающие делиться при повреждении нервной ткани. В 1990-х годах профессор Фред Гейдж при лечении опухолей мозга использовал бромдиоксиуридин, который накапливался в клетках делящихся тканей. Впоследствии следы этого препарата были обнаружены по всей коре головного мозга, что позволило ему сделать вывод о наличии в мозге человека нейрогенеза. Сегодня наука имеет достаточно данных, позволяющих ей утверждать, что рост и возобновление функций нервных клеток возможно.
Нервная система предназначена для обеспечения связи между организмом и окружающим миром. С точки зрения строения нервную ткань делят на собственно нервную и нейроглию – совокупность клеток, обеспечивающих обособление отделов нервной системы, их питание и защиту. Нейроглия также играет роль в образовании гематоэнцефалического барьера. Гематоэнцефалический барьер защищает нервные клетки от внешнего воздействия, в частности, препятствует возникновению аутоиммунных, направленных против собственных клеток, реакций. В свою очередь, собственно нервная ткань представлена нейронами, имеющими два вида отростков: многочисленные дендриты и единственный аксон. Сближаясь, эти отростки формируют синапсы – места перехода сигнала от одной клетки к другой, причем сигнал всегда передаётся с аксона одной клетки на дендрит другой. Нервная ткань очень чувствительна к воздействию внешней среды, запас питательных веществ в самих нейронах приближен к нулю, поэтому необходим постоянный приток глюкозы и кислорода для обеспечения клеток энергией, в противном случае происходит дегенерация и гибель нейронов.
Подострый инфаркт головного мозга
Ещё в 1850 г. английский врач Август Валлер изучил дегенеративные процессы в травмированных периферических нервах и обнаружил возможность восстановления функции нерва при сопоставлении концов нерва. Валлер заметил, что поврежденные клетки поглощаются макрофагами, а аксоны с одной стороны поврежденного нерва начинают расти в сторону другого конца. Если аксоны сталкиваются с препятствием, то их рост прекращается и образуется неврома – опухоль из нервных клеток, причиняющая нестерпимую боль. Однако, если очень точно сопоставить концы нерва, возможно полное восстановление его функции, например, при травматической ампутации конечностей. Благодаря этому сейчас микрохирурги пришивают отрезанные ноги и руки, которые в случае успешного лечения полностью восстанавливают свою функцию.
Сложнее дело обстоит с нашим мозгом. Если в периферических нервах передача импульса идёт в одном направлении, то в центральных органах нервной системы нейроны образуют нервные центры, каждый из которых отвечает за конкретную, уникальную для него функцию организма. В головном и спинном мозге эти центры связаны между собой и объединены в проводящие пути. Эта особенность позволяет человеку выполнять сложные действия и даже объединять их в комплексы, обеспечивать их синхронность и точность.
Ключевое отличие центральной нервной системы от периферической – в стабильности внутренней среды, обеспечиваемой глией. Глия препятствует проникновению факторов роста и макрофагов, а выделяемые ей вещества ингибируют (тормозят) клеточный рост. Таким образом, аксоны не могут свободно расти, поскольку нервные клетки просто не имеют условий для роста и деления, которые даже в норме могут привести к серьёзным расстройствам. Вдобавок ко всему, клетки нейроглии формируют глиальный шрам, препятствующий прорастанию аксонов как в случае с периферическими нервами.
Удар
Инсульт, острая стадия
Повреждение нервной ткани происходит не только на периферии. Согласно данным центра по контролю за заболеваемостью США, более 800 тысяч американцев госпитализируется с диагнозом «инсульт», каждые 4 минуты от этой болезни погибает один пациент. По данным Росстата, в 2014 году в России инсульт стал непосредственной причиной смерти более чем у 107 тысяч человек.
Инсульт – это острое нарушение мозгового кровообращения, возникающее в результате кровоизлияния с последующим сдавлением мозгового вещества (геморрагический инсульт ) или слабого кровоснабжения участков мозга, возникшего в результате закупорки или сужения сосуда (инфаркт мозга, ишемический инсульт ). Вне зависимости от природы инсульта, он приводит к нарушению различных чувствительных и двигательных функций. По тому, какие функции нарушены, врач может определить локализацию очага инсульта и в ближайшее время начать лечение и последующее восстановление. Врач, ориентируясь на природу инсульта, назначает терапию, обеспечивающую нормализацию кровообращения и, тем самым, минимизирует последствия заболевания, но даже при адекватной и своевременной терапии восстанавливаются менее 1/3 пациентов.
Переквалифицированные нейроны
В головном мозге восстановление нервной ткани может происходить разными путями. Первый – формирование новых связей в зоне головного мозга рядом с повреждением. Первым делом восстанавливается зона около непосредственно поврежденной ткани – она называется зоной диашиза. При постоянном поступлении внещних сигналов, в норме обрабатываемых пораженной зоной, соседние клетки начинают формировать новые синапсы и брать функции поврежденной зоны на себя. Например, в опыте у обезьян при повреждении моторной коры ее роль на себя брала премоторная зона.
В первые месяцы после инсульта особую роль играет и наличие у человека второго полушария. Оказалось, что на ранних стадиях после поражения мозга, часть функций поврежденного полушария берет на себя противоположная сторона. К примеру, при попытке движения конечностью на пораженной стороне, активируется то полушарие, которое в норме не отвечает за эту половину тела. В коре наблюдается перестройка пирамидальных клеток – они образовывают связи с аксонами двигательных нейронов с поврежденной стороны. Этот процесс активен в острой фазе инсульта, в дальнейшем этот механизм компенсации сходит на нет и часть связей разрывается.
В головном мозге взрослого человека также есть зоны, где активны стволовые клетки. Это т.н. зубчатая извилина гиппокапма и субвентрикулярная зона. Активность стволовых клеток у взрослых, конечно, не такая, как в эмбриональном периоде, но тем не менее клетки из этих зон мигрируют в обонятельные луковицы и там становятся новыми нейронами или клетками нейроглии. В эксперименте на животных некоторые клетки покидали привычный маршрут миграции и достигали поврежденной зоны коры головного мозга. Достоверных данных о подобной миграции у людей нет, из-за того, что этот процесс может быть скрыт другими явлениями восстановления мозга.
Трансплантация «мозга»
Инсульт, острая фаза
В отсутствии естественной миграции клеток, нейрофизиологи предложили искусственно замещать поражённые участки мозга эмбриональными стволовыми клетками. При этом клетки должны дифференцироваться в нейроны, а иммунная система не сможет их уничтожить из-за гематоэнцефалического барьера. По одной из гипотез, нейроны сливаются со стволовыми клетками, образуя двуядерные синкарионы; «старое» ядро в последствии погибает, а новое продолжает контролировать клетку, продлевая ей жизнь за счёт отдаления предела клеточных делений.
Экспериментальные операции, проводимые международной группой ученых под руководством французкого нейрохирурга Анны-Катерины Башу-Леви из госпиталя Генри Мондора уже показали действенность этого метода при лечении хореи Хантингтона (генетического заболевания, вызывающего дегенеративные изменения в головном мозге) . К сожалению, в ситуации с хореей Хантингтона функционирующий трансплантат, внесенный с заместительной целью, не может противостоять прогрессу нейродегенерации в целом, поскольку причиной болезни является наследственный генетический дефект. Тем не менее, на материале вскрытия было показано, что пересаженные нервные клетки длительно выживают и не подвергаются изменениям, характерным для болезнью Хантингтона. Таким образом, внутримозговая трансплантация эмбриональной нервной ткани пациентам с болезнью Хантингтона, по предварительным данным, может обеспечить период улучшения и длительной стабилизации в течение заболевания. Положительный эффект может быть получен лишь у ряда пациентов, поэтому необходим тщательный отбор и отработка критериев для проведения трансплантации. Как и в онкологии, неврологам и их пациентам в будущем придется выбирать между степенью и продолжительностью ожидаемого терапевтического эффекта и рисками, связанными с хирургическим вмешательством, использованием иммуннодепрессантов и т.д. Подобные операции проводят и в США, но американские хирурги используют очищенные ксенотрансплантаты (взятые у организмов другого вида) и пока сталкиваются с проблемой возникновения злокачественных опухолей (30-40% от числа всех проводимых операций подобного плана).
Получается, что будущее нейротрансплантологии не за горами: хотя существующие методы не обеспечивают полного выздоровления и носят лишь только экспериментальный характер, они существенно улучшают качество жизни, но это всё ещё только будущее.
Мозг – невероятно пластичная структура, которая адаптируется даже к таким повреждениям как инсульт. В ближайшем будущем мы перестанем ждать, пока ткань перестроится сама, и начнем помогать ей, что сделает реабилитацию больных еще более быстрым процессом.
За предоставленные иллюстрации благодарим портал http://radiopaedia.org/
Вконтакте
М. Угрюмов
КОМПЕНСАТОРНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ МОЗГА
До середины XX в. в нейробиологии господствовали представления о консервативности структурно-функциональной организации мозга, т.е. ее неизменности на протяжении жизни человека. Хотя подобные воззрения и противоречили уже накопленному к тому времени массиву экспериментальных и клинических наблюдений, лишь в последние десятилетия устоявшиеся взгляды были пересмотрены. На клеточном и молекулярно-генетическом уровне получены доказательства гигантских компенсаторных возможностей этого уникального органа, его пластичности. Познание их механизмов открывает перспективы разработки новых методов диагностики и лечения социально значимых хронических нейродегенеративных заболеваний, по распространенности занимающих третье место в мире после сердечно-сосудистых и онкологических.
НЕЙРОНЫ И НЕЙРОНАЛЬНЫЕ АНСАМБЛИ
В конце XIX в. выдающийся испанский гистолог Сантъяго Рамон-и-Кахаль (нобелевский
лауреат 1906 г.) выдвинул теорию, согласно которой морфологической единицей мозга
являются нейроны, образующие ансамбли и взаимодействующие друг с другом в области
специализированных контактов.
Он же утверждал: нейрональные системы способны менять функциональную активность
под влиянием внешних стимулов. Эти представления нашли подтверждения в последующих
исследованиях.
Так, известный российский нейрофизиолог, психиатр и психолог Владимир Бехтерев в начале XX в. показал: двигательная функция, нарушенная при частичном повреждении мозжечка, моторной зоны коры и неполном пересечении спинного мозга у собак, со временем восстанавливается. Для объяснения загадочного явления ученый исходил из положения о том, что функции поврежденных участков берут на себя неповрежденные. Он полагал: в основе компенсаторного замещения функций лежит реорганизация нервных связей, причем отчасти этот процесс управляется информацией, поступающей от нейронов-мишеней.
А выдающиеся отечественные физиологи академики Иван Павлов (нобелевский лауреат 1904 г.) и Леон Орбели, рассматривая патологию мозга как естественное моделирование выключения тех или иных его отделов и соответствующих функций, подчеркивали: у человека и животных он характеризуется высокими компенсаторными возможностями. На основе этих наблюдений Орбели пришел к выводу: локальное повреждение мозга и нарушение соответствующих регуляторных функций со временем приводят к включению более простых и филогенетически относительно древних механизмов регуляции, что служит одним из важнейших проявлений пластичности мозга. Большой фактический материал, подтверждающий правильность таких взглядов, был накоплен в ходе двух мировых войн у пациентов с огнестрельными ранениями и черепно-мозговыми травмами. Но, как упоминалось, очевидные данные входили в серьезное противоречие с господствовавшими до второй половины XX в. представлениями.
В то время нейронауки (нейроморфология, нейрофизиология, нейрохимия, неврология, нейрохирургия) строились на нескольких основных догмах. Они гласили: нейроны не способны к воспроизводству в организме взрослого животного и человека; сформировавшиеся в онтогенезе их ансамбли сохраняются в неизменном виде в течение всей последующей жизни; фенотип нервной клетки, в частности ее специфические синтезы и функциональные свойства, предопределены генетически, не зависят от среды и физиологических условий, в которых она функционирует. Эта «застывшая картина» кардинально изменилась во второй половине XX в. с появлением в ходе научно-технической революции принципиально новых подходов, позволивших проникнуть в тайны работы мозга. В результате удалось идентифицировать структурно-функциональные маркеры нейронов на молекулярном и моле-кулярно-генетическом уровне, а в конечном счете - выяснить механизмы их функционирования.
Даже при самом смелом полете фантазии наши выдающиеся предшественники не могли
предположить всей сложности организации и функционирования мозга человека. Достаточно
упомянуть, что по современным данным в его состав входит от 10 до 100 млрд нейронов,
причем любой из них интегрирован в ансамбли с помощью 10-30 тыс. синапсов (Синапс
- место структурно-функционального контакта между нейронами, в котором происходит
передача информации от одной клетки к другой (прим. ред.), и каждую секунду в
мозге возникает около 200 тыс. сигналов. Оказалось, основной стимул для реорганизации
нейрональных ансамблей, перестройки химического фенотипа отдельных нейронов -
изменения их микроокружения и внутренней среды мозга.
Они носят компенсаторный характер и направлены на поддержание гомеостаза не только
этого уникального органа, но и организма в целом.
СИНТЕЗ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ
Важнейшее свойство нейрона, определяющее его функциональную активность, - синтез так называемых сигнальных молекул, или нейротрансмиттеров, передающих информацию от одного нейрона к другому. До середины 1960-х годов известный их круг был ограничен «классическими нейротрансмиттерами» - ацетил-холином и моноаминами (норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин). Каждый из них синтезируется из строго определенной аминокислоты с помощью ферментов по каскадному принципу. Появление иммунологических методов анализа способствовало обнаружению гораздо более многочисленной группы сигнальных молекул, состоящей из нескольких десятков, если не сотен нейропептидов. За их открытие американский биохимик Винсент дю Виньо в 1955 г., его соотечественники медик Эндрю Шалли и физиолог Роже Гиймен в 1977 г. были удостоены Нобелевских премий.
Качественный скачок в понимании механизмов пластичности мозга был сделан в 80-е годы XX в. благодаря методу двойного иммунологического мечения внутриклеточных белков - нейропептидов и ферментов синтеза классических сигнальных молекул. Используя его, шведский ученый Томас Хокфельт показал, что отдельный нейрон способен синтезировать несколько нейротрансмиттеров, а не только один, как считали ранее. Это позволило объяснить некоторые механизмы пластичности нейронов сменой синтеза одних сигнальных молекул на другие в зависимости от функционального состояния и микроокружения. Так, при повышенной потребности организма в вазопрессине - нейропептиде, регулирующем водно-солевой обмен, и функциональной недостаточности нейронов, его синтезирующих, он начинает дополнительно вырабатываться другими нейронами, в нормальных условиях участвующими в формировании иного соединения - окситоцина.
Синтез дофамина дофаминергическими нейронами из аминокислоты -
предшественницы тирозина
Свойство пластичности проявляется и в специфической регуляции выделения сигнальных молекул из нейрона. Оказалось, что в одном и том же аксоне (Аксон - отросток нейрона, проводящий нервные импульсы от тела клетки к иннервируемым органам или другим нервным клеткам (прим. ред.) несхожие по природе нейротрансмиттеры содержатся в различных субклеточных депо - пузырьках - и выходят в межклеточную среду независимо друг от друга. Это обеспечивается за счет различий частоты нервных импульсов: при низкой выделяются классические нейротрансмиттеры из мелких «синаптических» пузырьков, при высокой - нейропептиды, содержащиеся в крупных секреторных гранулах.
И, наконец, уже в первые годы XXI в. автором статьи с сотрудниками открыт ранее неизвестный путь синтеза классических нейротрансмиттеров - моноаминов немоноаминергическими нейронами, который, как выяснилось, служит одним из важнейших механизмов пластичности мозга. Стимулом для проведения этих исследований явилось обнаружение группой во главе с Хокфельтом в 1980-е годы так называемых моноферментных нейронов, экспрессирующих только один из ферментов синтеза моноаминов. Уже на начальном этапе наших работ убедительным, хотя и косвенным аргументом в пользу важного функционального значения этих нервных клеток стало выявление их широкого распространения по всему мозгу. Причем в некоторых его отделах количество моноферментных нейронов соизмеримо или даже выше, чем моноаминергиче-ских, обладающих полным набором ферментов.
Наиболее многочисленны нейроны, содержащие один из ферментов синтеза дофамина, - весьма распространенного и функционально значимого нейро-трансмиттера, биохимического предшественника адреналина и норадреналина. В одних нейронах содержится только тирозингидроксилаза (первый фермент синтеза дофамина), в других - лишь декарбоксилаза ароматических аминокислот (второй фермент синтеза). Мы впервые получили экспериментальные доказательства того, что упомянутые моноферментные нейроны совместно синтезируют этот важнейший нейротрансмиттер.
1 - нейрон, синтезирующий классические нейротрансмиттеры - моноамины из аминокислоты-предшественницы
2 - нейрон, синтезирующий в качестве нейротрансмиттеров нейропептиды
Представления о функциональной и метаболической консервативности нервной клетки были окончательно разрушены, когда стало ясно: экспрессию генов и формирование ферментов синтеза классических нейротрансмиттеров регулируют межклеточные химические сигналы, к которым относится широкий круг физиологически активных веществ как мозгового, так и периферического происхождения - нейропептиды, гормоны, ростовые (нейротрофические) факторы и др. Значит, при изменении окружающей среды нейрон может принципиально перестраивать свой химический фенотип, например, вместо ацетилхолина (Ацетилхолин - медиатор (переносчик) нервного возбуждения. При поступлении в кровь понижает кровяное давление, замедляет сердцебиение и пр. (прим. ред.) начать синтезировать катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), т.е. другие медиаторы нервной системы.
МЕЖНЕЙРОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Современные экспериментально-методические подходы подтвердили гениальные предположения наших великих предшественников о том, что при различных функциональных состояниях мозга в норме и, особенно, в патологии происходит реорганизация нейрональных ансамблей. Такая пластичность проявляется, в частности, в новообразовании и исчезновении синапсов, изменении числа и конфигурации их постсинаптических компонентов - шипиков, представляющих собой короткие боковые выросты дендритов, ряде других особенностей. Более детальный анализ показал: крупные шипики стабильны в течение длительного времени (месяцы или даже годы), в то время как мелкие в зависимости от функциональной активности нейрона мобильны и способны быстро возникать, исчезать или, наоборот, превращаться в крупные. В свете этих данных считается, что синапсы, образованные при участии крупных шипиков, вовлечены в долговременную память, а сформированные при участии мелких - субстрат кратковременной памяти.
Вслед за открытием способности нервной клетки синтезировать одновременно несколько нейротранс-миттеров было показано, что на пост- и пресинаптической мембранах (Постсинаптическая мембрана - участок мембраны управляемой (получающей сигнал) клетки, входящий в состав синапса. Пресинап-ическая мембрана - участок мембраны управляющей (передающей сигнал) клетки, также входящий в состав синапса (прим. ред.) локализованы рецепторы ко всем сигнальным молекулам, выделяющимся из преси-наптической терминали аксона. В этом случае данные молекулы либо вызывают специфический физиологический ответ нейрона-мишени, либо модулируют действие одних нейротрансмиттеров на другие. Более того, один нейрон с помощью различных нейротрансмиттеров может передавать информацию разным мишеням. Иными словами, доказана широта функциональных и метаболических возможностей нейронов, их способность при необходимости переносить «центр тяжести» регуляции с одного нейро-трансмиттера на другой и соответственно с одной функции на другую.
Представления Рамона-и-Кахаля о взаимодействии нейронов только в области локальных специализированных контактов - синапсов - в последнее время существенно расширены в результате обнаружения рецепторов к сигнальным молекулам по всей плазматической мембране нейрона. При этом выяснено, что он погружен в среду, содержащую многочисленные нейротрансмиттеры, и они действуют на всю его поверхность, оказывая диффузное, так называемое нейромодуляторное влияние.
Один из важнейших факторов, определяющих конечный физиологический ответ нейрона, - локальная концентрация нейротрансмиттеров в его окружении. Плотность сигнальных молекул в межклеточном пространстве определяется скоростью не только их выделения, но и разрушения специфическими ферментами, причем уровень их экспрессии и активность также в полной мере зависят от микроокружения нейрона.
Нейроны чувствительны не только к сигнальным молекулам мозгового происхождения, но и к их периферическим аналогам - гормонам липидной природы, преодолевающим гематоэнцефалический барьер (Тематоэнцефалический барьер - физиологический механизм, регулирующий обмен веществ между кровью, спинно-мозговой жидкостью и мозгом. Защищает мозг от чужеродных веществ, введенных в кровь, или продуктов нарушенного обмена веществ (прим. ред). Последние, в отличие от нейротрансмиттеров, проникают в нейрон, действуя на рецепторы, локализованные в цитоплазме или ядре. При этом они могут играть роль «эпигенетических» факторов, способных изменять функциональную активность генов, и в конечном счете - химический фенотип нейрона. Доказательства ключевой роли его микроокружения в таком процессе получены при пересадке нервных клеток из одной области мозга в другую.
НОВООБРАЗОВАНИЕ НЕЙРОНОВ
Первые попытки опровергнуть одно из основополагающих положений нейронаук о том, что нейроны формируются лишь в период эмбрионального развития и не воспроизводятся во взрослом организме, были предприняты еще в 60-е годы XX в. нашим соотечественником Андреем Поленовым (впоследствии член-корреспондент РАН) и американским исследователем Джозефом Олтманом. Однако их работы вызвали поток критики, и развитие столь важного направления затормозилось на многие годы. Лишь относительно недавно получены прямые доказательства: нейроны образуются в мозге из стволовых клеток* (ежедневно - десятки тысяч!) или клеток-предшественников в течение всей жизни животного и человека. Есть основания считать, что это один из важных механизмов пластичности уникального органа, обеспечивающих непрерывное замещение дегенерирующих нервных клеток новыми - как в норме, так, возможно, и в патологии: при острых (ишемии) и хронических (болезни Паркинсона, Альцгеймера и др.) нейродегенеративных заболеваниях.
В настоящее время ученые пытаются найти отделы, в которых идет новообразование нейронов. Пока обнаружены всего два - в стенке боковых желудочков мозга на уровне стриатума (Стриатум - парное скопление серого вещества в толще полушарий большого мозга, состоящее у приматов из хвостатого и чечевицеобразного ядер, разделенных прослойкой белого вещества (прим. ред.) их ежедневно «рождается» около 30 тыс., а в зубчатой извилине гиппокампа (Гиппокамп - извилина полушария головного мозга в основании височной доли; участвует в эмоциональных реакциях и механизмах памяти (прим. ред.). - 3-9 тыс. Из стенки боковых желудочков в течение нескольких дней они мигрируют в область обонятельных луковиц, где половина нейронов дифференцируется и интегрируется в существующие ансамбли, а другие погибают. Причем большая часть сохранившихся (75-99%) становится клетками, синтезирующими нейротрансмиттер - гамма-амино-масляную кислоту, меньшая превращается в синтезирующие ее же и/или тирозингидроксилазу.
Относительно образования нейронов в других отделах мозга, в частности в коре, сведения противоречивые. В одних работах приводятся доказательства такого процесса в неокортексе (верхний слой коры), а также в префронтальной, нижней височной и задней теменной областях коры, в других это полностью отрицается.
Образование нейронов регулируется широким спектром «эпигенетических факторов». Они включают сигнальные молекулы как мозгового происхождения - классические нейротрансмиттеры, нейропептиды, ростовые факторы, так и периферического - стероидные гормоны (половые и коры надпочечников). Это микроокружение влияет на развитие нейрона и контролирует пролиферацию (размножение) стволовых клеток или клеток-предшественников. Предполагается, что процесс новообразования активизируется при травме и ишемии. Значит, в процессе жизни индивида происходит не только постепенная гибель нейронов, но, по крайней мере, частичное их замещение, что имеет особое значение при острых и хронических нейродегенеративных заболеваниях.
ПЛАСТИЧНОСТЬ МОЗГА ПРИ ПАТОЛОГИИ
Исследования последних десятилетий показали: механизмы пластичности мозга в норме и при патологии качественно не отличаются, однако в последнем случае они количественно выражены в гораздо большей степени. Значительный интерес для нейро-наук и медицины представляет анализ этих механизмов при социально значимых хронических нейроде-генеративных заболеваниях (гиперпролактинемии, болезнях Паркинсона, Альцгеймера и др.). Несмотря на существенные различия в клинических проявлениях, их патогенез принципиально сходен. Ключевое звено - прогрессирующая дегенерация одной или нескольких популяций специфических, как правило, аминергических нейронов, локализованных в определенных отделах мозга. Заболевания развиваются в течение 20-30 лет без проявления симптомов (так называемая преклиническая стадия), а перейдя в клиническую, несмотря на лечение, быстро прогрессируют, приводя к инвалидности и в итоге - к летальному исходу. Первые симптомы большинства из них, в частности болезней Паркинсона и Альцгеймера, проявляются обычно после 55 лет, причем частота их встречаемости увеличивается с возрастом. Затраты на лечение и реабилитацию такого пациента в высокоразвитых странах достигают 25 тыс. дол. в год.
Одна из причин развития гиперпролактинемии, поражающей людей относительно молодого возраста и приводящей к нарушению репродуктивной функции, - дегенерация дофаминергических нейронов гипоталамуса (отдел промежуточного мозга, в котором расположены центры вегетативной нервной системы). При этом снижается уровень синтеза дофамина, ингибирующего секрецию пролактина (Пролактин - гормон, вырабатываемый гипофизом. У млекопитающих стимулирует развитие молочных желез, образование молока и формирует материнский инстинкт (прим. ред.) клетками гипофиза.
Моделирование нами гиперпролактинемии на лабораторных животных введением в мозг нейротоксина, вызывающего гибель дофаминергических нейронов, показало: вслед за первой фазой заболевания, проявляющейся повышением уровня секреции пролактина, следует вторая, характеризующаяся его нормализацией. Мы убедились, что дефицит дофамина компенсируется его синтезом иными - моноферментными - нейронами (о механизмах этого процесса речь шла выше).
Второй пример пластичности мозга при функциональной недостаточности дофаминергических нейронов - болезнь Паркинсона. В отличие от гиперпролактинемии при этом недуге дегенерируют дофаминергические нейроны так называемой нигростриатной системы - ключевого звена центральной регуляции моторного (двигательного) поведения. У больных патология проявляется в основном в виде дрожания рук и/или скованности движений. Эти нейроны располагаются в черной субстанции мозга ("Черная субстанция - одно из подкорковых ядер, расположенное в среднем мозге (прим. ред.), а их аксоны проецируются в стриатум, где дофамин выделяется и действует на нейроны-мишени.
Первые симптомы болезни Паркинсона проявляются обычно после 55-60 лет при дегенерации не менее 70-80% дофаминергических нейронов. Причем пока врачи исходят из широко распространенных представлений: мозг человека создан с большим запасом прочности, и 20-30% его специфических нейронов вполне достаточно для обеспечения нормальной регуляции любой функции, включая моторное поведение. Увы, все попытки их поддержать или даже усилить активность с помощью медикаментозной терапии приводят только к ограниченному во времени положительному эффекту.
Неэффективной оказалась и попытка компенсации локального дефицита дофамина в стриатуме путем пересадки эмбриональных дофаминергических нейронов, на которую в последние два десятилетия возлагали особенно большие надежды. Да, при этом они дифференцируются, синтезируют и выделяют дофамин, а также устанавливают синаптические связи с нервными клетками реципиента. Но операция лишь временно улучшает состояние пациента, причем далеко не каждого. Поэтому, несмотря на определенные успехи в клинической нейротрансплантологии, этот подход до сих пор не рекомендован для лечения. Он требует дальнейшего совершенствования на экспериментальном уровне с использованием не только эмбриональных, но и стволовых, а также генно-инженерных клеток нейронального и ненейронального происхождения.
Следует отметить: несмотря на огромные усилия неврологов, нейрохирургов, фармакологов и масштабные финансовые инвестиции в разработку методов борьбы с болезнью Паркинсона, за 190 лет, прошедшие с первого ее описания английским врачом Джеймсом Паркинсоном, во всем мире не излечено ни одного человека, ею страдающего. Это свидетельствует либо о фатальном характере патологии, либо, по нашему мнению, об ошибочной идеологии, положенной в основу современных методов диагностики и терапии такого рода недугов.
По нашим представлениям, для нормального функционирования дофаминергического звена регуляции моторного поведения необходимо наличие большинства предсуществующих в норме дофаминергических нейронов. Отсутствие же внешних проявлений заболевания в течение 20-30 лет после его начала, вероятно, - результат компенсации функциональной недостаточности дегенерирующих нейронов за счет включения высокоэффективных компенсаторных механизмов пластичности мозга. Неоспоримые доказательства этого получены на экспериментальных моделях. Показано: при гибели до 50% дофаминергических нейронов в стриатуме, содержащем нейроны-мишени к дофамину, сохраняется нормальный уровень нейротрансмиттера в межклеточном пространстве. Это обеспечивается, в первую очередь, включением кооперативного синтеза его предшественников моноферментными нейронами. Действительно, их число увеличивается при дегенерации дофаминергических нейронов в разы, достигая у приматов нескольких десятков тысяч.
Несмотря на эффективность описанного, а также ряда других компенсаторных механизмов (увеличение секреторной активности сохранившихся дофаминергических нейронов, повышение чувствительности нейронов-мишеней к дофамину и др.), продолжающаяся дегенерация дофаминергических нейронов рано или поздно приводит к снижению концентрации дофамина в межклеточном пространстве до такого уровня, при котором он не способен вызывать адекватный физиологический ответ при действии на нейроны-мишени. И тут же появляются первые признаки нарушения моторного поведения, т.е. заболевание переходит в клиническую стадию, приводя к инвалидизации и последующей гибели больного.
Отсюда вытекают две задачи, решение которых может привести к успеху в лечении ряда нейродегенеративных заболеваний. Первая связана с разработкой доклинической их диагностики, вторая - с поиском методов профилактики в преклинической стадии, основанных на медикаментозном управлении компенсаторными процессами и замедлении дегенерации специфических нейронов.
Академик Михаил УГРЮМОВ,
заведующий лабораториями Института биологии развития
им. Н.К. Кольцова РАН,
Института нормальной физиологии им. П.К. Анохина
РАМН (Москва), профессор Университета им. П. и М. Кюри (Париж)
